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脐带间充质干细胞治疗粉碎性骨折

文章来源:www.cnback.com 作者:佚名 发布时间:2014-8-11 11:51:30
导读:作者:湖北医药学院附属十堰市人民医院 杨华强 粉碎性骨折属于完全性骨折,指骨质碎裂成三块以上,又称为T或Y型骨折。粉碎性骨折是常见的一种骨折类型,由于外伤或病理等原因致使骨质部分或完全断裂,给人们带来的极大痛苦

关键字骨折 粉碎性 脐带间充质干细胞

作者:湖北医药学院附属十堰市人民医院  杨华强

 

粉碎性骨折属于完全性骨折,指骨质碎裂成三块以上,又称为T或Y型骨折。粉碎性骨折是常见的一种骨折类型,由于外伤或病理等原因致使骨质部分或完全断裂,给人们带来的极大痛苦,严重者影响生活质量甚至导致死亡。该病目前治疗主要有骨折部位切开复位内固定、石膏外固定及功能锻炼等,但仍有一部分病人因为反复手术、骨质缺损、局部感染、供血障碍、复位和固定不佳等原因导致骨折延迟愈合或不愈合,给患者和社会带来严重的经济负担和社会负担。

 

近年来随着再生医学的发展和干细胞的研究进展,越来越多的研究表明问充质干细胞(MSC)具有成骨作用,并且可以促进骨折的愈合。我院利用脐带问充质干细胞(UC-MSC)治疗粉碎性骨折1例,取得较好效果,现报道如下,并结合国内外相关文献进行复习,以提高我们对UC-MSC治疗粉碎性骨折的认识。

 

病例资料

 

患者,男,39岁,船员,2010.4.18在海上打鱼时被缆绳击中右小腿致“右胫排骨开放性骨折”,在智利当地医院急诊手术行切开复位加内固定,因复位及愈合欠佳骨折后先后共行5次手术。

 

病情稳定后回国并来本院继续治疗,2010.6.28复查X线片示:右胫滕骨中下段粉碎性骨折,骨折复位尚好,骨折线较清晰,未见明显骨痴生长,内固定物位置正常:右侧内躁陈旧性骨折;右小腿软组织中见散在多个金属影。2010.7.25复查X线片示:右胫胖骨中下段骨折复位尚好,但伴有骨质缺损,愈合欠佳,躁关节骨质疏松。

 

因患者骨折部位一直愈合小良,右下肢肿胀明显,小能受力,经医院骨科专家讨论后建议其行植骨手术或者试行UC-MSC治疗。经医院伦理委员会批准和患者知情同意,于2010.7.28起行UC-MSC治疗一个疗程。

 

干细胞治疗后半月,患者右下肢受力明显好转,肿胀基本消失。干细胞治疗后一月,患者己丢掉拐杖可独立缓慢行走,复查X线提示骨折部位有新生骨形成。干细胞治疗后三月,复查X线提示骨折愈合较前好转。干细胞治疗后半年余,患者右下肢受力明显好转,自己可以独立行走并从事日常活动,复查X线提示右下肢骨折部位连续性骨痴形成,愈合较好。

 

脐带间充质干细胞治疗粉碎性骨折


脐带间充质干细胞治疗粉碎性骨折


脐带间充质干细胞制备及移植方法

 

取足月妊娠剖宫产健康胎儿的脐带,以PBS充分冲洗,剔除脐动、静脉,剩余的间质组织切割成直径约1-2mm大小的组织块,置DMEM培养液(含10%胎牛血清、25mM谷胺酞胺、100U/mL青霉素,100pg/mL链霉素)中,于含有5%CO2、37℃饱和湿度培养箱中培养,细胞达80%汇合后,以0.2%的胰酶/EDTA消化并按1:3的比例传代。收集第3代细胞,细胞总数为(2-6)×10--7。

 

流式细胞仪检测细胞表型并确定为脐带间充质干细胞。移植前由患者签署干细胞知情同意书。脐带间充质干细胞移植4次为1疗程,每次间隔1周。第一、三次采用静脉输注,第二、四次采用骨折部位局部注射。局部注射主要是将UC-MSC经皮多点分层缓慢注射于骨折端周围,骨折端的瘢痕组织可先用骨穿针穿刺预制通道以提高干细胞液的驻留。术后应用抗生素预防感染,定期X线检查观察骨小连愈合状态。局部注射后观察穿刺点处有无渗血及末梢循环情况,机体有无发热、过敏及其他不适。

 

并发症和小良反应

 

局部注射干细胞后1-2天,患者感觉注射部位胀痛,余无不适感,各项指标均正常,无不良反应发生。

 

结果

 

该患者经常规治疗骨折延迟愈合,而经UC-MSC治疗后症状明显好转,UC-MSC治疗后一月,患者在小帮助的情况下可独立缓慢行走,复查X线提示骨折部位有新生骨形成;干细胞治疗后三月,复查X线提示骨折愈合较前好转;半年后,患者右下肢受力明显好转,可以独立自由行走,复查X线提示右下肢骨折部位有连续性骨痴形成,骨折部位愈合良好。治疗过程中及治疗后各项生化指标正常,随访半年未发现明显的副作用。

 

讨论

 

粉碎性骨折是骨折中的严重类型,在治疗过程中常常由于反复手术、骨质缺损、局部感染、供血障碍、复位和固定小佳等原因导致骨折延迟愈合或小愈合,因此如何促进粉碎性骨折的愈合就成为研究的热门话题。骨折后的修复过程类似于胚胎期的骨形成,它存在两种骨化形式曰:软骨内成骨和膜内成骨。

 

软骨内成骨先由MSC聚集并分化成软骨细胞,形成软骨组织,然后由骨组织取代软骨组织,最终完成骨化:膜内成骨骨骼小需要形成软骨中介,而是由骨膜内MSC直接分化为成骨细胞,形成骨组织。显然,骨修复过程中,需要骨折局部聚集数量足够的MSC,然而,尽管骨折周围内也存在MSC,但仅能提供轻度骨折/骨缺损的修复需要。

 

对于粉碎性骨折或伴有骨质缺损者,即使植入自体骨、异体骨或组织工程骨,除植骨周围有少量细胞存活外,大部分骨缺损内缺乏足够的活的MSC所以,向骨折/骨缺损部位引起足够的MSC,是促进骨修复的前提条件及重要的细胞学基础。Kumar等联合应用小同的生长因子和C-X-C家族趋化因子受体4型(CXCR4)抑制剂AMD3100动员小鼠体内的MSC,探讨是否对骨骼部分缺损的小鼠模型有治疗作用,结果表明1GF-1和AMD3100可以促进小鼠骨骼的生长,进一步研究表明这种效应是由Akt/P13K,MEKl/2-Erkl/2和smad2/3所介导的。

 

Ai等使用矿化骨异体移植或与骨髓MSC联合治疗胫骨骨折的模型小鼠,并比较两者对骨折的愈合率,并与对照组进行比较,结果表明与对照组比较矿化骨异体移植治疗和矿化骨联合骨髓MSC都可以促进骨折的愈合和新骨组织的形成。McNulty等把CXCR4抑制剂AMD3100注射到大腿骨骨髓清除的小鼠模型后发现AMD3100可以导致干细胞的动员,并且增加骨容量,促进膜内骨的再生。Burastero等研究发现人MSC联合骨形态发生蛋白质类-7(BMP-7)可以改善无胸腺小鼠临界值大小的部分骨质缺损的骨骼再生。

 

Kitaori等研究进一步发现基质细胞来源的细胞因子-1/CXC-R4信号途径在MSC募集到骨折部位促进骨骼修复过程中具有重要作用。童培建等应用自体骨髓MSC移植治疗四肢骨折骨不连48例,并观察其治疗效果,结果表明42例患者达到骨性愈合,骨折愈合时问(注射骨髓MSC的时问)为4.7个月(3-6个月),X线显示骨折线消失和骨痴形成,提示我们经皮自体MSC移植术是一种治疗四肢骨干骨不连的有效和安全的方法,具有临床应用价值。

 

李华涛等从脐带Wharton胶获取细胞培养、扩增,取传代细胞行免疫表型测定和成骨细胞诱导分化,并以UC-MSC移植治疗1例骨折感染外露后长期不愈病例,结果表明培养细胞形态类成纤维细胞,可长期稳定培养,传代细胞表达问充质干细胞免疫表型,成骨诱导分化的细胞茜素红染色胞浆中有大量的钙沉积,VonKossa染色有钙结节形成,该患者采用UC-MSC混悬液外用4次,肉芽组织迅速增生填满窦道并上皮化,12d创面愈合,该结果说明UC-MSC具有高度自我更新能力和分化潜能,能够向成骨细胞分化,将其移植治疗骨不连可以显著改善局部微环境。

 

张远成等应用浓缩骨髓干细胞技术治疗21例骨折不愈合及延迟愈合患者,并观察其临床效果,结果表明骨折愈合25例,愈合时问5个月-2年,平均6.5个月;骨折未愈合5例。全部病例无穿刺点感染及异常疼痛等并发症。袁进国等[00观察自体骨髓干细胞移植治疗骨不愈合的效果,并与自体骼骨植骨相比较,结果表明自体骨髓干细胞移植治疗骨不愈合疗程短、效果好,较传统植骨具有明显优势。

 

张远成等探讨自体骨髓干细胞移植治疗骨不连30例患者,并观察其临床治疗效果,结果表明浓缩的骨髓干细胞悬液显微镜下单核细胞计数达到105--个/mL以上,涂片染色有活性细胞比率>95%,骨折愈合25例,愈合时问5个月-2年,平均7个月,该结果提示我们应用自体浓缩骨髓干细胞经皮注入骨折端,是一种微创、安全、高效的治疗骨不连的方法。

 

本文中该患者经常规治疗及多次手术后骨折长时问不愈合,经UC-MSC治疗后一月,患者在不帮助的情况下可独立缓慢行走,复查X线提示骨折部位有新生骨形成;干细胞治疗后三月,复查X线提示骨折愈合较前好转;半年后,患者右下肢受力明显好转,可以独立自由行走,复查X线提示右下肢骨折部位连续性骨痴形成,骨折部位愈合良好,无明显副作用及并发症,充分证明了这一技术具有可行性、有效性。但使用该法仍存在一些问题需进一步研究,如UC-MSC的分离、提纯、培养及浓缩,这些因素均与骨折愈合关系密切;此外,移植成功的前提条件为解决导致骨不连的技术性、生物性因素,如感染、固定不牢及成骨障碍、复位不佳等。

 

总之,采用干细胞技术促进骨骼的再生是一种新的治疗方法,国内外已有文献报道,但是其远期效果以及治疗并发症还需要进一步观察。临床上细胞治疗尚处于初始阶段,很多机制尚未完全知晓,比如最适合的细胞浓度、治疗的次数、与不同内固定方式的相关性、可能出现的并发症防治等,值得在以后工作中进一步探讨。因此,在开展这项新技术时,一是要严格掌握好手术指征;二是需要建立科学的客观的疗效判断标准;三是需要对手术后的患者进行长时问的随访;四是开展这类新技术的单位应该具备所需的硬件和软件的条件。当然,还需要基础研究的支持。

 

来源:现代生物医学进展2014年第14卷第7期

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关键词:骨折,粉碎性,脐带间充质干细胞
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